CD47：下一個腫瘤免疫研發(fā)熱點

日期：2020-09-09 14:31:31

CD47作為經(jīng)典的“別吃我”信號分子，長期以來被認為主要通過調(diào)節(jié)巨噬細胞等先天免疫細胞功能影響腫瘤免疫。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，CD47在T細胞表面同樣高表達，提示其可能具有更為廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能。2025年11月發(fā)表于《Nature Immunology》的最新研究揭示了CD47在T細胞耗竭中的關(guān)鍵作用：腫瘤浸潤的CD8? T細胞中CD47表達顯著上調(diào)，其與血小板反應(yīng)蛋白-1（TSP-1）結(jié)合后，通過激活鈣調(diào)蛋白–NFAT信號通路直接促進T細胞功能耗竭。值得注意的是，在黑色素瘤患者中，CD47高表達與免疫檢查點抑制劑（ICB）無應(yīng)答密切相關(guān)，而阻斷TSP-1–CD47相互作用可有效逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭、增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了CD47的生物學功能認知，也為聯(lián)合靶向CD47以改善現(xiàn)有免疫治療效果提供了新的理論依據(jù)和策略方向。

1. CD47分子結(jié)構(gòu)與表達

CD47是一種廣泛表達的跨膜糖蛋白，也稱為整聯(lián)蛋白相關(guān)蛋白（IAP），分子量52 kDa。該蛋白具有免疫球蛋白可變的N端結(jié)構(gòu)域、5個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個短的C端胞內(nèi)尾，胞內(nèi)尾部有四種可變不同剪接異構(gòu)體，從而形成4個亞型。

CD47亞型2主要在造血細胞、血管內(nèi)皮細胞和上皮細胞中表達，1亞型在角質(zhì)形成細胞中表達，3和4亞型在神經(jīng)元細胞、腸粘膜細胞和睪丸細胞中均有表達。

CD47通過與免疫細胞上信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）的N末端結(jié)合，發(fā)出“別吃我”的信號，抑制巨噬細胞的吞噬作用，從而保護健康細胞不被免疫系統(tǒng)破壞。

2. CD47蛋白信號通路及作用

CD47是個多功能分子：

①與CD47配體信號調(diào)節(jié)蛋白(signal-regulatoryprotein,SIRP)-α、SIRP-y結(jié)合并與整合蛋白相互作用，調(diào)節(jié)細胞間通訊。CD47與巨噬細胞表面的SIRP-α結(jié)合，激活酪氨酸磷酸化酶抑制肌球蛋白在巨噬細胞突觸膜下裝配位點的聚集，作為“別吃我“信號。CD47缺失會導(dǎo)致老齡或受損細胞被吞噬。

②與凝血酶反應(yīng)蛋白-1結(jié)合，參與細胞與胞外基質(zhì)的相互作用。

③與凋亡、增殖、黏附、遷移等細胞學過程密切相關(guān)，在免疫及心血管反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色，是心血管疾病治療的新靶標。

④與腫瘤免疫逃逸相關(guān)，對腫瘤細胞的微環(huán)境有重要影響。

CD47-SIRPα（signal-regulatory protein α）信號通路又被稱為“別吃我”信號，最早于1990年發(fā)現(xiàn)。SIRPα是第一個被發(fā)現(xiàn)的SIRP家族的蛋白成員，表現(xiàn)在髓性細胞，包含所有形態(tài)的巨噬細胞。SIRPα具有一個細胞外免疫球蛋白功能區(qū)與配體結(jié)合和一個細胞內(nèi)功能區(qū)包含一個ITIM（immunoreceptor tyrosine- based inhibitory motif）可與SHP-1（SH2-containing protein tyrosine phosphatase 1）或SHP2（也被稱為PTPN11）結(jié)合進行信息傳遞。一直到1999年利用單克隆抗體（CC2C6）及利用COS7細胞表現(xiàn)鼠腦cDNA庫，SIRPα與CD47之間的交互作用才被證實。

3. CD47抗體療法

CD47抗體療法目前主要分為三個研究方向：單藥、聯(lián)用治療性抗體藥物以及聯(lián)用T細胞檢查點抑制劑。

近年來CD47一直被行業(yè)認為是繼PD-1/PD-L1之后，腫瘤免疫領(lǐng)域的下一個重要靶點。雖然全球范圍內(nèi)尚無CD47單抗獲批上市，但據(jù)不完全統(tǒng)計，已有約超20家公司正在開發(fā)針對CD47靶點的產(chǎn)品，不僅有CD47單抗，還有針對CD47和其它靶點的雙特異性抗體，其中有十幾款已邁入到臨床研究階段。

CD47抗體針對多種適應(yīng)癥包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)和急性髓性白血病(AML)等血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以及結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和頭頸癌等實體瘤。

隨著對CD47分子的研究越來越多，人們對其功能的認識也越來越深入。CD47在腫瘤免疫中的研究其有廣泛的前景，它作為“別吃我“信號促使腫瘤細胞逃逸巨噬細胞的吞噬作用，這成為腫瘤發(fā)生發(fā)展的新機制，也為腫瘤免疫治療探索了一條新的有效途徑。