CD20：狂奔中的“戰(zhàn)馬”，新型藥研發(fā)從未停歇！
日期：2022-11-15 15:07:45
近期，CD20靶向療法在自身免疫疾病領(lǐng)域取得顯著突破。羅氏第三代CD20單抗Gazyva（奧妥珠單抗）火力全開：10月獲FDA批準(zhǔn)用于狼瘡性腎炎（LN），成為該領(lǐng)域首款CD20靶向療法；隨后在特發(fā)性腎病綜合征的INShore試驗(yàn)中展現(xiàn)優(yōu)勢(shì)，并于11月宣布系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的3期研究達(dá)到主要終點(diǎn)。Gazyva通過高效清除B細(xì)胞、半年一次的給藥頻率以及良好安全性，正從腫瘤治療向自免領(lǐng)域快速拓展，驗(yàn)證了成熟靶點(diǎn)在跨疾病應(yīng)用中的持續(xù)潛力。
1. 什么是CD20?
CD20是位于B細(xì)胞上的一種非糖基化磷蛋白，主要在前B細(xì)胞到成熟B細(xì)胞階段表達(dá)。CD20分子屬疏水、4次跨膜蛋白，由297個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量（Mr）約為33×103。CD20的表達(dá)在不同的B細(xì)胞惡性腫瘤之間是高度可變的 [2-3]。CD20的分子功能與B細(xì)胞受體（BCR）的信號(hào)傳導(dǎo)傾向有關(guān)。CD20被證明與B細(xì)胞上的其他多種表面蛋白（如CD40、CD53、CD81和CD82）相互作用。有研究表明，一些表觀遺傳因子（EZH2、HDAC1/2、HDAC6、Sin3A-HDAC1復(fù)合物）和轉(zhuǎn)錄因子（USF、OCT1/2、PU.1、PiP、ELK1、ETS1、SP1、NFκB、FOXO1、SMAD2/3）也可調(diào)節(jié)CD20的表達(dá) [4-6]。大量研究已證實(shí)CD20是人類B淋巴細(xì)胞表面特異性分子標(biāo)記物，對(duì)B淋巴細(xì)胞的增殖和分化具有調(diào)節(jié)作用。絕大部分的B淋巴細(xì)胞瘤都有CD20的表達(dá)，CD20分子易與抗體結(jié)合，且結(jié)合后不易脫落、不內(nèi)化，成為治療B細(xì)胞淋巴瘤的理想靶抗原。目前，抗CD20單克隆抗體是治療B細(xì)胞淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin’s lymphoma）的重要靶向藥（圖1） [4]！
圖1. 抗CD20單克隆抗體是治療BCL的重要靶向藥 [4]
2. CD20相關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制
2.1 CD20與B細(xì)胞抗原受體
CD20在B淋巴細(xì)胞表面以寡聚體形式存在，現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)證明CD20在B細(xì)胞表面形成的是四聚體。CD20與B細(xì)胞抗原受體（B cell antigen receptor，BCR）的膜型IgM（sIgM）存在相互作用已被被證實(shí)，B細(xì)胞活化后，BCR-CD20復(fù)合物會(huì)解離，磷蛋白、鈣調(diào)素結(jié)合蛋白會(huì)暫時(shí)被招募到CD20，從而參與胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo) [2-4]。
2.2 CD20與鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)
鈣離子流動(dòng)對(duì)細(xì)胞的生物學(xué)功能有重要影響。鈣池可調(diào)控鈣離子進(jìn)人（store-operated calcium entry，SOCE），主要是通過鈣離子釋放激活鈣離子（calcium-release-activatedcalcium，CRAC）通道來提高細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，是淋巴細(xì)胞提高胞內(nèi)鈣離子濃度的主要方式。越來越多的證據(jù)表明CD20參與了SOCE，CD20對(duì)于胞內(nèi)鈣離子濃度有重要的調(diào)節(jié)作用，而SOCE所引起鈣離子流的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，將影響受體與抗原結(jié)合后細(xì)胞的功能 [6-8]。
2.3 抗CD20單抗與B細(xì)胞淋巴瘤
抗CD20單克隆抗體可以殺死B細(xì)胞來源的腫瘤，大量證據(jù)表明，抗CD20單克隆抗體與三種作用機(jī)制有關(guān)，即抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）和抗體與CD20分子結(jié)合引起的直接效應(yīng)，包括抑制細(xì)胞生長、改變細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡。ADCC是指涂有抗CD20的B細(xì)胞通過一種基于細(xì)胞的機(jī)制被殺死。CDC是指補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物在細(xì)胞表面組裝起來。除在正常B細(xì)胞中表達(dá)外，CD20還在B細(xì)胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細(xì)胞表達(dá)，以及涉及免疫疾病和炎癥疾病的B細(xì)胞中表達(dá)，所以，CD20抗原成為淋巴癌、白血病和某些自體免疫等疾病治療的目標(biāo)靶點(diǎn) （圖2）[3, 9-12]。
圖2. 抗CD20單抗抗腫瘤調(diào)節(jié)作用 [3]
3. 靶向CD20的治療方式有哪些？
靶向CD20的治療的藥物，主要有三種形式，抗CD20單克隆抗體、CAR-T和雙特異性抗體。眾多已上市和在研的生物制劑集中在CD20單克隆抗體。根據(jù)人源化程度以及Fc片段修飾，抗CD20單抗可分為三代，其中第一代是以利妥昔單抗為代表的嵌合或者鼠源單抗，第二代是以奧法木單抗為代表的人源化單抗，第三代的抗CD20單抗以奧妥珠單抗為代表，其抗體的Fc片段經(jīng)過了糖基化修飾 [13-15]。
第一代抗CD20治療性單克隆抗體藥利妥昔單抗，臨床多用于聯(lián)合治療，特別是難治愈和復(fù)發(fā)性的淋巴瘤，常用的聯(lián)合用藥方式是R-CHOP，即利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、和潑尼松聯(lián)合使用；第二代抗CD20單抗包括Ofatumumab、Veltuzumab和Ocrelizumab等，降低了第一代抗體的免疫原性，如Ofatumumab能有效誘導(dǎo)利妥昔單抗抵抗的細(xì)胞和CD20低表達(dá)的惡性B細(xì)胞的補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性；第三代單抗奧濱尤妥珠Obinutuzumab，通過糖基化修飾抗體Fc片段，增強(qiáng)靶點(diǎn)結(jié)合力，使得ADCC效應(yīng)增強(qiáng) [13-15]。
4. 未來展望
CD20靶點(diǎn)的進(jìn)化遠(yuǎn)未止步。羅氏通過三代單抗（利妥昔、奧瑞利珠、奧妥珠）及雙抗技術(shù)（如CD20/CD3、CD20/TfR），持續(xù)挖掘其價(jià)值：在自免領(lǐng)域，Gazyva針對(duì)SLE、LN及膜性腎病的臨床研究逐步推進(jìn)；雙抗平臺(tái)更將應(yīng)用延伸至阿爾茨海默癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。結(jié)合羅氏近期引進(jìn)長效自免雙抗等動(dòng)向，其免疫管線已覆蓋COPD、哮喘、纖維化等多領(lǐng)域。未來，CD20靶點(diǎn)有望通過機(jī)制優(yōu)化與適應(yīng)癥拓展，成為連接腫瘤、自免及神經(jīng)疾病的核心橋梁，凸顯“深度耕耘成熟靶點(diǎn)”的創(chuàng)新價(jià)值。
為鼎力協(xié)助各藥企針對(duì)CD20在淋巴癌、白血病和某些自體免疫等疾病治療領(lǐng)域上的研發(fā)，CUSABIO現(xiàn)有CD20活性蛋白產(chǎn)品（Code：CSB-MP015007HU），助力您在CD20機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索（點(diǎn)擊查看CD20全系列產(chǎn)品）。
CD20 (MS4A1) 抗體
MS4A1 Monoclonal Antibody
(CSB-RA015007A1HU)
MS4A1 Monoclonal Antibody
(CSB-RA015007MA3HU)
MS4A1 Monoclonal Antibody
(CSB-RA015007MA3HU)
MS4A1 Antibody
(CSB-PA015007DSR2HU)
MS4A1 Antibody
(CSB-PA015007DSR2HU)
MS4A1 Monoclonal Antibody
(CSB-MA000204)
參考文獻(xiàn)：
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