CD69：淋巴細(xì)胞活化最早表達(dá)的分子，作為多向性調(diào)控者參與血液和自身免疫疾病！
日期：2023-05-24 09:51:03
近日，《Theranostics》雜志在線發(fā)表了題為HSF1 promotes CD69+Treg differentiation to inhibit colitis progression的研究論文 [1]。研究發(fā)現(xiàn)，CD69在維持Treg免疫抑制功能中起重要作用，Treg中敲低CD69容易誘發(fā)炎癥性腸病等自身免疫性疾病。此外，HSF1通過(guò)激活CD69轉(zhuǎn)錄促進(jìn)CD69+Tregs分化，這對(duì)Tregs的免疫抑制功能至關(guān)重要。尤其是對(duì)于治療自身免疫性疾病的患者來(lái)說(shuō)，通過(guò)增加CD69+Treg的數(shù)量將有望緩解疾病癥狀，改善病情進(jìn)展。
CD69作為淋巴細(xì)胞活化最早表達(dá)的分子，也就是當(dāng)免疫系統(tǒng)激活時(shí)，CD69成為最早的信號(hào)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的功能，因此，CD69被認(rèn)為是一種多向性調(diào)控者，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用。越來(lái)越多的研究表明，CD69在血液和免疫疾病中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。那么，CD69更多的生物學(xué)功能是怎樣的？它在免疫調(diào)節(jié)中的機(jī)制是如何？帶著疑問(wèn)，讓我們?nèi)ヒ黄鹆私馓剿鳌?/p>
1. 什么是CD69？
1.1 CD69的結(jié)構(gòu)
CD69（又稱AIM，EA-1，Leu23和MLR-3）是淋巴細(xì)胞活化最早表達(dá)的膜表面分子。人CD69是由199個(gè)氨基酸組成的完整的II型跨膜糖蛋白 [2]，包括40個(gè)殘基的細(xì)胞內(nèi)區(qū)，21個(gè)殘基的跨膜區(qū)和138個(gè)殘基的細(xì)胞外區(qū)。細(xì)胞外區(qū)有C-型凝集素（Ca2+依賴性糖基識(shí)別區(qū)域（CRD）），CD69亦屬于C-型凝集素受體家族 [3-4]。細(xì)胞內(nèi)的末端Ser/Thr通常被磷酸化，CD69與CD23、CD72有相同性 [3-4]。CD69又屬于NK細(xì)胞特異的遺傳因子復(fù)合體，不同的是，NKR-P1、Ly-49與NKG2分子只表達(dá)在NK細(xì)胞上，而CD69可在多種細(xì)胞上表達(dá)，說(shuō)明CD69有多種特性 （圖1） [2]。
圖1. CD69結(jié)構(gòu)示意圖 [2]
1.2 CD69的表達(dá)及功能
CD69是淋巴細(xì)胞激活后最早表達(dá)的表面抗原，后來(lái)發(fā)現(xiàn)經(jīng)誘導(dǎo)后它幾乎可在所有的血細(xì)胞上表達(dá)。CD69可誘導(dǎo)表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性和嗜酸性粒細(xì)胞、胸腺細(xì)胞等。CD69這種僅在細(xì)胞活化后表達(dá)的特性，使其成為細(xì)胞活化的標(biāo)記分子。例如，T細(xì)胞活化標(biāo)志分子，具有代表性的：IL-2受體CD25、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體CD71、CD69，而CD69是表達(dá)最早的分子 [5-7]。
CD69也可作為細(xì)胞共刺激信號(hào)，如CD69+T細(xì)胞伴隨IL-12β、IL-18α和IL-16β mRNA水平增高，并在重組IL-12或IL-18的作用下，促進(jìn)干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的產(chǎn)生。近年研究揭示CD69在促進(jìn)細(xì)胞活化的同時(shí)，還可能與細(xì)胞的凋亡密切相關(guān) [8-9]。雖然CD69的配體還未明確，有研究提示CD69可能與Galectin-1（Gal-1）結(jié)合調(diào)控Th17（圖2） [8]?？傊?，CD69交聯(lián)可產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)及多種免疫反應(yīng)，對(duì)造血細(xì)胞的生物學(xué)功能有廣泛的作用。
圖2. CD69可能與Galectin-1（Gal-1）結(jié)合調(diào)控Th17 [8]
2. CD69在細(xì)胞活化和凋亡中的雙向免疫調(diào)節(jié)機(jī)制
CD69是一個(gè)多向性的免疫調(diào)節(jié)分子，對(duì)多種造血細(xì)胞的活化和分化具有重要作用。CD69自被發(fā)現(xiàn)后，初始研究基本上是關(guān)于CD69在細(xì)胞活化中的作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，CD69在T細(xì)胞凋亡中亦有重要作用。CD69介導(dǎo)細(xì)胞活化和細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制仍不明確。
2.1 CD69和細(xì)胞活化
靜止?fàn)顟B(tài)的T細(xì)胞不表達(dá)CD69，但當(dāng)T細(xì)胞受抗CD3/TCR（T cell receptor，TCR）、CD2、CD28、蛋白激酶C（PKC）的激活物PMA、PHA等刺激活化后可誘導(dǎo)性表達(dá)CD69。
在CD69介導(dǎo)的T細(xì)胞活化中CD3/TCR復(fù)合體是必要的（圖3） [10]。PMA通過(guò)激活GTP連接和Ras蛋白參與了細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞，這對(duì)于T細(xì)胞上CD69的表達(dá)起到了核心作用。
圖3. CD69介導(dǎo)的T細(xì)胞活化中CD3/TCR復(fù)合體是必要的 [10]
NK細(xì)胞在靜止?fàn)顟B(tài)也不表達(dá)CD69，當(dāng)IL-2、IL-7、IL-12、IFNA、PMA和CD16交聯(lián)可使NK細(xì)胞活化，誘導(dǎo)CD69的表達(dá) [10-11]。多種不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）和蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）參與其中 [10-11]。CD69啟動(dòng)的NK細(xì)胞細(xì)胞毒活性受CD94的調(diào)節(jié) [12]；另有報(bào)道CD69能活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK，而CD69啟動(dòng)的ERK活化受CD94/NKG2-A抑制性受體的負(fù)調(diào)節(jié) [13]。
對(duì)脾臟和淋巴結(jié)中的B細(xì)胞，脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）可誘導(dǎo)其CD69分子表達(dá)；對(duì)外周血液中嗜酸性粒細(xì)胞EOS，體外IL-2、IL-3、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN-γ可誘導(dǎo)CD69表達(dá) [14-15]。
2.2 CD69和細(xì)胞凋亡
CD69在體內(nèi)與細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)。在體內(nèi)活化的具有CD69高表達(dá)的T細(xì)胞，在體外易于快速自發(fā)凋亡。與死亡受體CD95相比，CD69介導(dǎo)的凋亡有其自己的特點(diǎn)。CD95介導(dǎo)的凋亡幾乎涉及所有細(xì)胞類型，而明確可由CD69介導(dǎo)的凋亡細(xì)胞為T細(xì)胞、活化的嗜酸性粒細(xì)胞EOS和單核細(xì)胞。
研究提示CD69介導(dǎo)的單核細(xì)胞凋亡與3個(gè)不同的信號(hào)通路相關(guān)：1）依賴于NO；2)與磷脂酶A2/磷脂氧化酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)；3)受百日咳毒素（PTX）敏感的G蛋白影響；4）CD69介導(dǎo)TGF-β合成 [16]。
Caspase是一類在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起關(guān)鍵作用的分子。EOL-1株EOS在CD45、CD45R、CD45RB、CD95、CD69單抗培養(yǎng)后，凋亡增加，caspase-8和caspase-9抑制劑可抑制單抗誘導(dǎo)的凋亡；CD69交聯(lián)可誘導(dǎo)caspase-3、caspase-8激活?？笴D69單抗可誘導(dǎo)EOS凋亡及bcl-2表達(dá)下降，但在粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF存在，胞內(nèi)bcl-2濃度不變時(shí)，CD69單抗可誘導(dǎo)GM-CSF培養(yǎng)的CD69+細(xì)胞凋亡，bcl-2表達(dá)下降，提示CD69誘導(dǎo)的凋亡與bcl-2依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān) [17]。
成熟T細(xì)胞活化誘導(dǎo)凋亡機(jī)制可能是FAS，研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)激活的具有CD69高表達(dá)的扁桃腺T細(xì)胞體外易于自發(fā)性和快速凋亡，細(xì)胞趨化因子CXCL12/SDF-1、TIL16、IL17、IL12、IL15等可抑制凋亡；磷酸酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑可加速凋亡，提示體內(nèi)激活CD69+T細(xì)胞有內(nèi)源性的凋亡敏感性的增加，而其機(jī)制涉及多種外源信號(hào) [18]。
3. CD69在疾病中的作用
CD69作為T淋巴細(xì)胞激活后最早表達(dá)的表面分子，是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的重要組成。當(dāng)其表達(dá)之后，可通過(guò)提高Ca2＋濃度、上調(diào)細(xì)胞內(nèi)TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子的分泌以及IL-2及其受體的合成與表達(dá)，并作為共刺激信號(hào)促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)一步活化和增殖?，F(xiàn)有研究表明，CD69對(duì)多種血細(xì)胞的激活、增殖和分化起重要作用，并與血液系統(tǒng)疾病及免疫相關(guān)性疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。
3.1 CD69和血液系統(tǒng)疾病
在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤（包括淋巴瘤、急性或慢性白血病、多發(fā)性骨髓瘤）外周血淋巴細(xì)胞亞群中發(fā)現(xiàn)，CD4+和CD8+的T細(xì)胞上CD69、CD71等活化標(biāo)志分子表達(dá)明顯增加，說(shuō)明這類疾病存在T細(xì)胞激活。
急性髓系白血?。ǎˋcute myeloid leukemia，AML）起源于造血干細(xì)胞的異常增殖和分化。在AML中，白血病細(xì)胞不成熟并快速增殖，最終會(huì)取代正常造血組織，導(dǎo)致貧血、感染和出血等癥狀。在AML中，CD69表達(dá)率明顯降低。由于CD69的缺乏，一系列細(xì)胞因子，如IL2、TNF-α等分泌亦減低，難以形成效應(yīng)T細(xì)胞而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。經(jīng)化療獲得完全緩解后，CD69表達(dá)率則明顯升高，表明AML患者存在T細(xì)胞活化受抑、免疫功能受損 [19]。
慢性淋巴細(xì)胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）是一種以CD5+CD19+B淋巴細(xì)胞克隆性增殖為特征的惡性增生性疾病。在CLL中，用絲裂原體外刺激B細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CD69的表達(dá)與正常對(duì)照相似，但CD95的上調(diào)性表達(dá)受損。進(jìn)一步研究揭示CLL患者瘤細(xì)胞表達(dá)CD23，CD25，CD69，CD71等表面活化抗原，而CD69表達(dá)水平可能與CLL患者外周血淋巴細(xì)胞數(shù)目、更差的臨床分期等因素密切相關(guān) [20]。
在骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）單核細(xì)胞中，CD69的表達(dá)量明顯增加，這可能與MDS患者免疫功能失調(diào)有關(guān)。CD69的高表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致單核細(xì)胞對(duì)病原體的清除能力下降，從而使MDS患者更容易感染。
3.2 CD69和自身免疫相關(guān)性疾病
對(duì)于CD69的研究大都集中在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病上。這些研究發(fā)現(xiàn)CD69在自身免疫性疾病患者外周血中處于高表達(dá)狀態(tài)，經(jīng)有效治療后，CD69表達(dá)水平明顯回落，且CD69水平與疾病的活動(dòng)明顯相關(guān)。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是以T、B淋巴細(xì)胞功能改變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊?。在刺激?shí)驗(yàn)中，SLE患者的淋巴細(xì)胞CD69表達(dá)比正常人群細(xì)胞呈高反應(yīng)，且SLE病人淋巴細(xì)胞對(duì)多種刺激表現(xiàn)適度的增殖。然而，SLE患者CD4+和CD8+T細(xì)胞，CD69的表達(dá)無(wú)明顯差異，提示CD4+和CD8+T細(xì)胞的活化，均需CD69的參與，CD69所起的作用很可能是在活化早期傳遞活化信號(hào) [22]。
在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）滑膜液中，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞CD69的表達(dá)均升高，表明這兩個(gè)T細(xì)胞亞群均被激活。對(duì)比RA、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病（SSd）和結(jié)晶體關(guān)節(jié)炎（CAA）三組患者在關(guān)節(jié)滑膜液中CD69的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CD69+淋巴細(xì)胞的百分比在三組患者中沒(méi)有差異，但是RA患者關(guān)節(jié)滑膜液中CD69表達(dá)水平最高。此外，RA組患者的淋巴細(xì)胞CD69表達(dá)與滑膜液IL-15水平相關(guān) [23-24]。
在自身免疫性心肌炎的小鼠中，CD69能通過(guò)調(diào)節(jié)心臟特異的Th17細(xì)胞來(lái)負(fù)性調(diào)節(jié)心肌炎癥。Th17細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，其參與了多種炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，包括心肌炎。在體內(nèi)CD69能通過(guò)活化Jak3/Stat5通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化 [25]。
圖4. CD69調(diào)節(jié)T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化 [28]
3.3 CD69和其它疾病
有研究表明冠心?。–oronary Heart Disease，CHD）患者的CD69、DKK-1、IL-10、IL-6、TC、TG、LDL高表達(dá)，并且隨著冠脈狹窄病變程度加重 [26-27]。早期研究還揭示，哮喘患者氣道中T細(xì)胞有CD69表達(dá)，在細(xì)胞激活后，CD69通過(guò)對(duì)TGF-β生成與分泌的調(diào)節(jié)來(lái)激發(fā)T細(xì)胞的凋亡 [28]。CD69誘導(dǎo)活化細(xì)胞凋亡功能為哮喘治療提供新思路。另有學(xué)者在實(shí)體瘤（胃癌、肝癌、大腸癌等）的研究中發(fā)現(xiàn)，患者外周血CD69表達(dá)水平明顯減低，并與腫瘤分期呈負(fù)相關(guān)，手術(shù)切除病灶或化療后，CD69表達(dá)水平則有所回升 [29-31]。
4. 靶向CD69的研發(fā)藥物及臨床意義
最新的Pharmsnap數(shù)據(jù)顯示，GeneFrontier Corp.正在臨床前模型中驗(yàn)證一款針對(duì)CD69的單克隆抗體藥物（GFC-101），可用于治療腸易激綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及呼吸障礙。作為細(xì)胞最早表達(dá)的激活蛋白，CD69可以引發(fā)一系列免疫反應(yīng)。目前，更多干預(yù)CD69表達(dá)水平的藥物或抗體正在進(jìn)一步研究中，例如，在治療CLL患者時(shí)，高表達(dá)CD69的瘤細(xì)胞不太容易受到苯達(dá)莫司汀（Bendamustine）的影響，相比之下，外周血細(xì)胞則更容易受到影響。預(yù)先使用B細(xì)胞受體抑制劑降低CD69水平可能有助于減少苯達(dá)莫司汀低應(yīng)答病例的發(fā)生 [32]。
此外，CD69的配體及生物功能等目前仍未探清。近期的研究表明，Gla-1可能是CD69的一種配體，與CD69分子胞外結(jié)構(gòu)結(jié)合。這種Gla-1-CD69配受體結(jié)合方式代表了一條新的通路，可控制Th17介導(dǎo)的炎癥和炎癥帶相關(guān)組織損傷 [8]。最新研究發(fā)現(xiàn)CD69還可通過(guò)與S1PR1結(jié)合，激活S1PR1并導(dǎo)致其內(nèi)化，在淋巴細(xì)胞活動(dòng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用 [33]。隨著對(duì)CD69研究的深入，我們將獲得更多關(guān)于CD69的生物學(xué)功能和臨床應(yīng)用方面的重要信息。未來(lái)，在血液病和自身免疫疾病治療中，有望開(kāi)發(fā)以CD69為靶點(diǎn)的新型免疫治療方法。
為鼎力協(xié)助各藥企針對(duì)CD69在血液和免疫等疾病在臨床中的研究，CUSABIO推出CD69活性蛋白產(chǎn)品（CSB-MP004952HU；CSB-EP004952HU-B），助力您在CD69機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索（點(diǎn)擊查看CD69系列產(chǎn)品：CD69蛋白； CD69抗體）。
CD69 蛋白：
Recombinant Human Early activation antigen CD69(CD69),partial (Active)
Recombinant Human Early activation antigen CD69(Cd69),partial,Biotinylated
by SDS-PAGE
The purity was greater than 96.7% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized Human CD69 at 2μg/mL can bind Anti-CD69 recombinant antibody (CSB-RA004952MA1HU), the EC50 is 23.17-26.04 ng/mL
by SDS-PAGE
The purity was greater than 90% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
CD69 穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株：
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