【第72期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選
日期：2026-01-21 09:13:43
01、靶點：STAT3
應用：炎癥性腸病-結腸直腸癌的潛在治療靶點
來源：A hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in miceA hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in mice.Sci Transl Med,2025 Dec 10
02、靶點：SUB1、DOCK2
應用：多發性硬化癥的潛在治療靶點
來源：The TCR-SUB1-DOCK2 Axis Promotes Autoimmunity by Driving Pathogenic CD4? T Cell Tissue Infiltration.Immunity,2026 Jan 13
上海交大王鋒組在Immunity發文，揭示TCR-SUB1-DOCK2軸定量調控致病性CD4? T細胞組織浸潤的新機制：TCR-IRF4誘導的SUB1通過液-液相分離激活Junb，協同JUNB上調DOCK2，增強Rac-肌動蛋白聚合與遷移；T細胞缺失SUB1僅降DOCK2約50%，即可阻斷EAE中樞神經浸潤并完全防病，卻保留淋巴器官歸巢。該“分子守門人”特性為精準干預自身免疫提供安全窗口，兼顧抑制病灶浸潤與維持免疫防御。
來源：Targeting MORF4L1-mediated DNA repair potentiates RT-induced antitumor immunity via cGAS-STING activation in hepatocellular carcinoma.Cell Mol Immunol,2025 Dec
復旦大學中山醫院團隊在Cell Mol Immunol封面研究指出，DNA修復因子MORF4L1高表達預示HCC放療耐受：它通過促進PALB2-K628乙酰化抑制其降解，招募BRCA1/2-RAD51完成同源重組，并介導H3K4ac開放染色質。已上市凝血酶抑制劑阿加曲班可拮抗MORF4L1，阻斷修復，在低于抗凝劑量下增強放療誘導的DNA碎片-cGAS-STING激活，重塑免疫微環境；聯合PD-L1抗體形成“放療+阿加曲班+免疫”三聯方案，顯著抑制腫瘤并延長生存，為預測放射敏感性和臨床轉化提供新策略。
04、靶點：SLIT3
應用：TMJ骨關節炎及骨痛的潛在治療靶點
來源：Osteoclast-Derived SLIT3 Mediates Osteoarthritis Pain and Degenerative Changes.Adv Sci (Weinh),2025 Nov 19
空軍軍醫大焦凱、閆艦飛團隊在Adv Sci證實TMJ骨關節炎疼痛源于“神經性關節”假說：TRAP?破骨細胞分泌SLIT3，誘導三叉神經軸突異常長入軟骨下骨，驅動疼痛與退變。構建破骨細胞特異性Slit3敲低/敲除小鼠后，SLIT3降低、神經侵入減少、疼痛緩解且軟骨退變與骨丟失同步改善，為靶向破骨-SLIT3通路治療TMJ-OA及其他骨痛提供新策略。
05、靶點： ALPK1
應用：腫瘤免疫治療
來源：Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity.Nature,2025 Dec 10
邵峰團隊首次證實胞內細菌受體ALPK1是腫瘤免疫新靶點：其天然配體ADP-Heptose可迅速激活NF-κB，誘導趨化因子和CD8?T細胞依賴的廣譜抗腫瘤反應；化學優化得到穩定、低毒、活性高50倍的衍生物UDSP-Hep，單藥即可清除多種小鼠腫瘤并建立365天免疫記憶，與PD-1/CTLA-4抗體協同使“冷”B16腫瘤70%長期存活。機制上，UDSP-Hep通過cDC1交叉提呈增強Tpex擴增、減少Ttex，且不直接殺傷T細胞，毒性遠低于STING/TLR激動劑。ALPK1激動劑PTT-936已在中美開展I期臨床，為先天免疫激動療法提供繼TLR、STING之后的全新突破口。
06、靶點：TMED10
應用：非經典分泌相關疾病的潛在治療靶點
來源：TMEDs Mediate Versatile Cargo Transport in Vesicle-dependent Unconventional Secretion.J Cell Biol,2026 Jan 05
清華葛亮、張敏團隊研究發現，TMED家族成員可象“分揀員”般選擇性識別非經典分泌貨物，將其跨膜轉運至ERGIC腔內囊泡完成分泌；胞質尾區決定貨物特異性，亞細胞定位則調控其寡聚狀態——ER內形成異源四聚體介導經典運輸，ERGIC內受局部因子誘導轉為同源寡聚體激活THU通路，避免誤運。該發現把原“THU”升格為“TMEDs-channeled UcPS”，為解釋上千種無信號肽蛋白在生理病理下的差異化釋放提供新框架，并揭示TMED動態寡聚化是兼顧經典與非經典分泌的關鍵開關。
07、靶點：MTAP
應用：EGFR陽性肺癌（尤其是耐藥后）的潛在治療靶點
來源：Clinical Significance of MTAP Deletions and their Overlap witth Concurrent Oncogenic Driver Alterations Including EGFR in Non-Simall Cell Lung Cancer.J Thorac Oncol,2025 Nov 17
近五千例肺癌基因組分析發現，約10%患者伴9p21區MTAP缺失，且83%同時合并EGFR等驅動突變；該缺失不僅使奧希替尼中位療效由24.9月縮至19.0月，還在13%耐藥活檢中新發，成為與C797S并列的重要耐藥機制。針對MTAP缺失的“合成致死”策略，PRMT5抑制劑BMS-986504已讓多線失敗患者腫瘤縮小31%，持續7個月。研究提示耐藥后應二次活檢關注MTAP狀態，并積極參與PRMT5/MAT2A抑制劑臨床試驗，為EGFR陽性肺癌后線治療開辟新靶點。
08、靶點：VSIG2
應用：自身免疫病和胰腺癌的潛在治療靶點
來源：VSIG2 as a novel immunosuppressive ligand interacts with Nectin-2 to regulate T cell responses.J Neuroinflammation,2025 Dec 05
貴州醫科大學團隊在《Journal of Neuroinflammation》報道，發現活化APC及胰腺癌高表達的新免疫檢查點配體VSIG2，與T細胞表面Nectin-2結合后抑制T細胞應答，緩解實驗性自身免疫性腦脊髓炎；抗VSIG2或抗Nectin-2單抗可阻斷該互作，激活STAT1/IRF1/GBP2通路，增強T細胞抗腫瘤活性，顯著抑制胰腺癌進展。研究首次闡明VSIG2-Nectin-2軸的免疫抑制機制，為自身免疫病和癌癥聯合免疫治療提供全新靶點與策略。
09、靶點：IL8
應用：膠質瘤的潛在治療靶點
來源：IL-8-Induced Tumor Self-Rampart Spatially Confines Oncolytic Virotherapy in Glioblastoma.Neuro Oncol,2025 Dec 03
復旦大學附屬華山醫院等團隊在《Neuro-Oncology》發表研究，首次揭示元宋生物溶瘤病毒YSCH-01治療膠質瘤的新機制：病毒感染激活BCL10-NF-κB通路，促使腫瘤細胞分泌IL-8，誘導鄰近細胞衰老與纖維化，形成“腫瘤自筑壁壘”（TSR），空間上限制病毒擴散。阻斷IL-8信號（如Reparixin或短期糖皮質激素）可破壞TSR，增強病毒療效。該發現為溶瘤病毒聯合抗纖維化或ECM降解策略提供理論依據，具有重要的臨床指導意義。
10、靶點：OTUD1
應用：非小細胞肺癌（尤其是順鉑耐藥）的潛在治療靶點
來源：The deubiquitinase OTUD1 orchestrates cisplatin chemosensitivity of non-small cell lung cancer through destabilizing RAD23B/XPC.Oncogene,2025 Dec
天津醫科大學腫瘤醫院吳志強/米澤云團隊在《Oncogene》發表研究，發現去泛素化酶OTUD1低表達通過啟動子高甲基化下調，是NSCLC順鉑耐藥的關鍵。OTUD1可“雙重調控”RAD23B-XPC復合體泛素化：去K63、促K48連接，加速其蛋白酶體降解，削弱DNA損傷修復，從而增敏順鉑。該機制為預測療效提供新標志物，也為逆轉鉑類耐藥提供可靶向OTUD1的治療策略。
11、靶點： POLR3G
應用：肝細胞癌的潛在治療靶點
來源：The MTORC1 signaling pathway related gene POLR3G serves as a potential prognostic biomarker in Hepatocellular Carcinoma.Clin Exp Med,2025 Oct 31
Clinical and Experimental Medicine 最新研究基于 TCGA-LIHC 構建 13 基因 mTORC1 通路預后模型，發現 RNA 聚合酶Ⅲ亞基 POLR3G 在肝癌組織中顯著高表達，與高分級、晚分期及不良生存獨立相關。功能上，POLR3G 通過激活轉錄與代謝重編程促進細胞增殖，并富集 Th2 等免疫抑制細胞、削弱 CD8+ T/NK 浸潤，營造免疫逃逸微環境；體外敲低 POLR3G 可顯著抑制 Huh7/SMMC-7721 增殖。研究確立 POLR3G 為 HCC 新型預后標志物，并提示聯合靶向 mTORC1-POLR3G 軸與免疫治療可能改善療效。
推薦產品
參考文獻
[1] Macrophagic Sclerostin Loop2-ApoER2 Interaction Required by Sclerostin for Cardiovascular Protective Action.Adv Sci (Weinh),2025 Nov 23
應用：炎癥性腸病-結腸直腸癌的潛在治療靶點
來源：A hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in miceA hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in mice.Sci Transl Med,2025 Dec 10
圖源：10.1126/scitranslmed.adu8484[2]
華中師范大學仝晶晶團隊發表于《Sci Transl Med》的研究發現，STAT3第21外顯子隱含剪接可產生僅差第701位絲氨酸的兩種亞型：含S701的STAT3_wS701自帶“磷酸化剎車”，維持腸道穩態；缺失該殘基的STAT3_ΔS701則持續超活化，驅動小鼠結腸炎-腫瘤轉化。現有Y705磷酸化抗體無法檢測ΔS701，致其成為被低估的“暗流”。該工作首次揭示單氨基酸差異通過“前饋剎車”機制決定STAT3促癌或抑炎功能，為IBD-CRC精準診療提供新靶點和分型工具。02、靶點：SUB1、DOCK2
應用：多發性硬化癥的潛在治療靶點
來源：The TCR-SUB1-DOCK2 Axis Promotes Autoimmunity by Driving Pathogenic CD4? T Cell Tissue Infiltration.Immunity,2026 Jan 13
圖源：10.1016/j.immuni.2025.11.009[3]
上海交大王鋒組在Immunity發文，揭示TCR-SUB1-DOCK2軸定量調控致病性CD4? T細胞組織浸潤的新機制：TCR-IRF4誘導的SUB1通過液-液相分離激活Junb，協同JUNB上調DOCK2，增強Rac-肌動蛋白聚合與遷移；T細胞缺失SUB1僅降DOCK2約50%，即可阻斷EAE中樞神經浸潤并完全防病，卻保留淋巴器官歸巢。該“分子守門人”特性為精準干預自身免疫提供安全窗口，兼顧抑制病灶浸潤與維持免疫防御。
03、靶點：MORF4L1
應用：肝細胞癌放療耐受的治療來源：Targeting MORF4L1-mediated DNA repair potentiates RT-induced antitumor immunity via cGAS-STING activation in hepatocellular carcinoma.Cell Mol Immunol,2025 Dec
圖源：10.1038/s41423-025-01351-1[4]
復旦大學中山醫院團隊在Cell Mol Immunol封面研究指出，DNA修復因子MORF4L1高表達預示HCC放療耐受：它通過促進PALB2-K628乙酰化抑制其降解，招募BRCA1/2-RAD51完成同源重組，并介導H3K4ac開放染色質。已上市凝血酶抑制劑阿加曲班可拮抗MORF4L1，阻斷修復，在低于抗凝劑量下增強放療誘導的DNA碎片-cGAS-STING激活，重塑免疫微環境；聯合PD-L1抗體形成“放療+阿加曲班+免疫”三聯方案，顯著抑制腫瘤并延長生存，為預測放射敏感性和臨床轉化提供新策略。
04、靶點：SLIT3
應用：TMJ骨關節炎及骨痛的潛在治療靶點
來源：Osteoclast-Derived SLIT3 Mediates Osteoarthritis Pain and Degenerative Changes.Adv Sci (Weinh),2025 Nov 19
圖源：10.1002/advs.202517545[5]
空軍軍醫大焦凱、閆艦飛團隊在Adv Sci證實TMJ骨關節炎疼痛源于“神經性關節”假說：TRAP?破骨細胞分泌SLIT3，誘導三叉神經軸突異常長入軟骨下骨，驅動疼痛與退變。構建破骨細胞特異性Slit3敲低/敲除小鼠后，SLIT3降低、神經侵入減少、疼痛緩解且軟骨退變與骨丟失同步改善，為靶向破骨-SLIT3通路治療TMJ-OA及其他骨痛提供新策略。
05、靶點： ALPK1
應用：腫瘤免疫治療
來源：Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity.Nature,2025 Dec 10
圖源：10.1038/s41586-025-09828-9[6]
邵峰團隊首次證實胞內細菌受體ALPK1是腫瘤免疫新靶點：其天然配體ADP-Heptose可迅速激活NF-κB，誘導趨化因子和CD8?T細胞依賴的廣譜抗腫瘤反應；化學優化得到穩定、低毒、活性高50倍的衍生物UDSP-Hep，單藥即可清除多種小鼠腫瘤并建立365天免疫記憶，與PD-1/CTLA-4抗體協同使“冷”B16腫瘤70%長期存活。機制上，UDSP-Hep通過cDC1交叉提呈增強Tpex擴增、減少Ttex，且不直接殺傷T細胞，毒性遠低于STING/TLR激動劑。ALPK1激動劑PTT-936已在中美開展I期臨床，為先天免疫激動療法提供繼TLR、STING之后的全新突破口。
06、靶點：TMED10
應用：非經典分泌相關疾病的潛在治療靶點
來源：TMEDs Mediate Versatile Cargo Transport in Vesicle-dependent Unconventional Secretion.J Cell Biol,2026 Jan 05
圖源：10.1083/jcb.202503075[7]
清華葛亮、張敏團隊研究發現，TMED家族成員可象“分揀員”般選擇性識別非經典分泌貨物，將其跨膜轉運至ERGIC腔內囊泡完成分泌；胞質尾區決定貨物特異性，亞細胞定位則調控其寡聚狀態——ER內形成異源四聚體介導經典運輸，ERGIC內受局部因子誘導轉為同源寡聚體激活THU通路，避免誤運。該發現把原“THU”升格為“TMEDs-channeled UcPS”，為解釋上千種無信號肽蛋白在生理病理下的差異化釋放提供新框架，并揭示TMED動態寡聚化是兼顧經典與非經典分泌的關鍵開關。
07、靶點：MTAP
應用：EGFR陽性肺癌（尤其是耐藥后）的潛在治療靶點
來源：Clinical Significance of MTAP Deletions and their Overlap witth Concurrent Oncogenic Driver Alterations Including EGFR in Non-Simall Cell Lung Cancer.J Thorac Oncol,2025 Nov 17
圖源：10.1016/j.jtho.2025.11.010[8]
近五千例肺癌基因組分析發現，約10%患者伴9p21區MTAP缺失，且83%同時合并EGFR等驅動突變；該缺失不僅使奧希替尼中位療效由24.9月縮至19.0月，還在13%耐藥活檢中新發，成為與C797S并列的重要耐藥機制。針對MTAP缺失的“合成致死”策略，PRMT5抑制劑BMS-986504已讓多線失敗患者腫瘤縮小31%，持續7個月。研究提示耐藥后應二次活檢關注MTAP狀態，并積極參與PRMT5/MAT2A抑制劑臨床試驗，為EGFR陽性肺癌后線治療開辟新靶點。
08、靶點：VSIG2
應用：自身免疫病和胰腺癌的潛在治療靶點
來源：VSIG2 as a novel immunosuppressive ligand interacts with Nectin-2 to regulate T cell responses.J Neuroinflammation,2025 Dec 05
圖源：10.1186/s12974-025-03645-7[9]
貴州醫科大學團隊在《Journal of Neuroinflammation》報道，發現活化APC及胰腺癌高表達的新免疫檢查點配體VSIG2，與T細胞表面Nectin-2結合后抑制T細胞應答，緩解實驗性自身免疫性腦脊髓炎；抗VSIG2或抗Nectin-2單抗可阻斷該互作，激活STAT1/IRF1/GBP2通路，增強T細胞抗腫瘤活性，顯著抑制胰腺癌進展。研究首次闡明VSIG2-Nectin-2軸的免疫抑制機制，為自身免疫病和癌癥聯合免疫治療提供全新靶點與策略。
09、靶點：IL8
應用：膠質瘤的潛在治療靶點
來源：IL-8-Induced Tumor Self-Rampart Spatially Confines Oncolytic Virotherapy in Glioblastoma.Neuro Oncol,2025 Dec 03
圖源：10.1093/neuonc/noaf276[10]
復旦大學附屬華山醫院等團隊在《Neuro-Oncology》發表研究，首次揭示元宋生物溶瘤病毒YSCH-01治療膠質瘤的新機制：病毒感染激活BCL10-NF-κB通路，促使腫瘤細胞分泌IL-8，誘導鄰近細胞衰老與纖維化，形成“腫瘤自筑壁壘”（TSR），空間上限制病毒擴散。阻斷IL-8信號（如Reparixin或短期糖皮質激素）可破壞TSR，增強病毒療效。該發現為溶瘤病毒聯合抗纖維化或ECM降解策略提供理論依據，具有重要的臨床指導意義。
10、靶點：OTUD1
應用：非小細胞肺癌（尤其是順鉑耐藥）的潛在治療靶點
來源：The deubiquitinase OTUD1 orchestrates cisplatin chemosensitivity of non-small cell lung cancer through destabilizing RAD23B/XPC.Oncogene,2025 Dec
圖源：10.1038/s41388-025-03647-y[11]
天津醫科大學腫瘤醫院吳志強/米澤云團隊在《Oncogene》發表研究，發現去泛素化酶OTUD1低表達通過啟動子高甲基化下調，是NSCLC順鉑耐藥的關鍵。OTUD1可“雙重調控”RAD23B-XPC復合體泛素化：去K63、促K48連接，加速其蛋白酶體降解，削弱DNA損傷修復，從而增敏順鉑。該機制為預測療效提供新標志物，也為逆轉鉑類耐藥提供可靶向OTUD1的治療策略。
11、靶點： POLR3G
應用：肝細胞癌的潛在治療靶點
來源：The MTORC1 signaling pathway related gene POLR3G serves as a potential prognostic biomarker in Hepatocellular Carcinoma.Clin Exp Med,2025 Oct 31
圖源：10.1007/s10238-025-01887-6[12]
Clinical and Experimental Medicine 最新研究基于 TCGA-LIHC 構建 13 基因 mTORC1 通路預后模型，發現 RNA 聚合酶Ⅲ亞基 POLR3G 在肝癌組織中顯著高表達，與高分級、晚分期及不良生存獨立相關。功能上，POLR3G 通過激活轉錄與代謝重編程促進細胞增殖，并富集 Th2 等免疫抑制細胞、削弱 CD8+ T/NK 浸潤，營造免疫逃逸微環境；體外敲低 POLR3G 可顯著抑制 Huh7/SMMC-7721 增殖。研究確立 POLR3G 為 HCC 新型預后標志物，并提示聯合靶向 mTORC1-POLR3G 軸與免疫治療可能改善療效。
推薦產品
| 靶點 | 重組蛋白 | 貨號 |
| ALPK1 | Recombinant Human Alpha-protein kinase 1 (ALPK1), partial | CSB-BP836286HU |
| CXCL8 | Recombinant Human Interleukin-8 (CXCL8), partial | CSB-EP011671HU |
| DOCK2 | Recombinant Mouse Dedicator of cytokinesis protein 2 (Dock2), partial | CSB-EP806486MO |
| MORF4L1 | Recombinant Human Mortality factor 4-like protein 1 (MORF4L1) | CSB-MP883368HU |
| MTAP | Recombinant Human S-methyl-5'-thioadenosine phosphorylase (MTAP) | CSB-MP622639HU |
| OTUD1 | Recombinant Human OTU domain-containing protein 1 (OTUD1) | CSB-MP733158HU |
| POLR3G | Recombinant Human DNA-directed RNA polymerase III subunit RPC7 (POLR3G) | CSB-MP018349HU |
| SLIT3 | Recombinant Human Slit homolog 3 protein (SLIT3), partial | CSB-EP021769HU |
| SOST | Recombinant Human Sclerostin (SOST), Biotinylated | CSB-MP858415HU-B |
| SUB1 | Recombinant Human Activated RNA polymerase II transcriptional coactivator p15 (SUB1) | CSB-EP022915HU |
| VSIG2 | Recombinant Human V-set and immunoglobulin domain-containing protein 2 (VSIG2), partial | CSB-YP839343HU |
參考文獻
[1] Macrophagic Sclerostin Loop2-ApoER2 Interaction Required by Sclerostin for Cardiovascular Protective Action.Adv Sci (Weinh),2025 Nov 23
[2]A hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in miceA hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in mice.Sci Transl Med,2025 Dec 10
[3]The TCR-SUB1-DOCK2 Axis Promotes Autoimmunity by Driving Pathogenic CD4? T Cell Tissue Infiltration.Immunity,2026 Jan 13
[4]Targeting MORF4L1-mediated DNA repair potentiates RT-induced antitumor immunity via cGAS-STING activation in hepatocellular carcinoma.Cell Mol Immunol,2025 Dec
[5]Osteoclast-Derived SLIT3 Mediates Osteoarthritis Pain and Degenerative Changes.Adv Sci (Weinh),2025 Nov 19
[6]Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity.Nature,2025 Dec 10
[7]TMEDs Mediate Versatile Cargo Transport in Vesicle-dependent Unconventional Secretion.J Cell Biol,2026 Jan 05
[8]Clinical Significance of MTAP Deletions and their Overlap witth Concurrent Oncogenic Driver Alterations Including EGFR in Non-Simall Cell Lung Cancer.J Thorac Oncol,2025 Nov 17
[9]VSIG2 as a novel immunosuppressive ligand interacts with Nectin-2 to regulate T cell responses.J Neuroinflammation,2025 Dec 05
[10]IL-8-Induced Tumor Self-Rampart Spatially Confines Oncolytic Virotherapy in Glioblastoma.Neuro Oncol,2025 Dec 03
[11]The deubiquitinase OTUD1 orchestrates cisplatin chemosensitivity of non-small cell lung cancer through destabilizing RAD23B/XPC.Oncogene,2025 Dec
[12]The MTORC1 signaling pathway related gene POLR3G serves as a potential prognostic biomarker in Hepatocellular Carcinoma.Clin Exp Med,2025 Oct 31
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