LIF是否僅在白血病中發(fā)揮作用？
日期：2026-01-29 15:27:45
白血病抑制因子（LIF）是一種屬于IL-6超家族的細(xì)胞因子。其命名源于其在培養(yǎng)條件下抑制髓系白血病細(xì)胞增殖的能力 [1]。隨著LIF研究的深入，越來越多的證據(jù)表明LIF不僅在白血病中發(fā)揮作用。那么LIF究竟是什么？它有哪些功能？如何執(zhí)行其生物學(xué)作用？除了白血病之外，它還和哪些疾病相關(guān)呢？
1. LIF是如何被發(fā)現(xiàn)的？
自LIF被發(fā)現(xiàn)至今已有33年。1969年，研究人員在利用SL系小鼠構(gòu)建自發(fā)性髓系白血病細(xì)胞系的過程中發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞的培養(yǎng)物能夠誘導(dǎo)M1白血病細(xì)胞系分化為成熟的巨噬細(xì)胞或粒細(xì)胞。這些培養(yǎng)液中未知的誘導(dǎo)成分被研究者統(tǒng)稱為分化刺激因子（Differentiation Stimulating Factor），即D因子（D-factors）[2]。1981年 [3]和1984 [4]科學(xué)家們確認(rèn)MGI-2分別從小鼠克雷布斯肉瘤細(xì)胞和小鼠L929成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)物中提取的（巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞誘導(dǎo)因子-2）以及D因子。兩者均能誘導(dǎo)M1髓系白血病細(xì)胞，而不刺激正常造血細(xì)胞的增殖。
1987年，澳大利亞皇家墨爾本醫(yī)院沃爾特與伊麗莎?霍爾研究所（WEHI）的唐納德?梅特卡夫?qū)嶒?yàn)室，從小鼠克雷布斯肉瘤細(xì)胞培養(yǎng)物中分離出一種能誘導(dǎo)小鼠M1髓系白血病細(xì)胞分化的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)被命名為——白血病抑制因子（LIF）因其能夠抑制M1髓系白血病細(xì)胞的增殖。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，該蛋白不會(huì)刺激正常髓系前體細(xì)胞的增殖。唐納德?梅特卡夫等人最終認(rèn)定LIF與MGI-2及D因子實(shí)為同一物質(zhì)，因其共同具備誘導(dǎo)小鼠M1髓系白血病細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞的能力。至此，LIF蛋白被正式發(fā)現(xiàn)并命名，MIG-2與D因子作為其別稱。隨后，唐納德?梅特卡夫?qū)嶒?yàn)室分別于1987年和1988年成功克隆了表達(dá)小鼠LIF與人類LIF的基因 [5][6]。
2. LIF的結(jié)構(gòu)是什么？
如圖1所示，人和小鼠的LIF基因分別位于染色體22q14和11A1-A2上，長(zhǎng)度分別為6.0和6.3 kb，包含三個(gè)外顯子，每個(gè)外顯子的大小為6。1/3, 592/3以及136個(gè)氨基酸 [7]其編碼區(qū)序列高度保守，同源性達(dá)78-94%。分子內(nèi)部的二硫鍵對(duì)維持LIF分子的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性可能具有重要作用。LIF的分子量和電荷因糖基化程度不同而異，分子量為38-64 kDa，等電點(diǎn)（IP）為8.6-9.2。LIF在體外的生物學(xué)功能似乎與糖基化程度無(wú)關(guān)，但糖基化是否影響LIF在體內(nèi)的穩(wěn)定性和功能尚待確定。人和小鼠LIF在氨基酸水平上有78%的同源性，人LIF對(duì)小鼠來源的細(xì)胞具有相似的活性，而小鼠LIF對(duì)人細(xì)胞的作用較弱。
圖1. 人與小鼠LIF基因結(jié)構(gòu)
3. 它如何執(zhí)行其生物學(xué)功能？
目前，LIF的表達(dá)已在活化T細(xì)胞、單核細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、肝成纖維細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。作為白細(xì)胞介素6類細(xì)胞因子，它通過抑制分化來影響細(xì)胞生長(zhǎng)。LIF的作用似乎是通過由低親和力LIFRβ（亦稱...低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）以及一個(gè)高親和力的轉(zhuǎn)換亞基，gp130LIFRβ是一種單次跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白，屬于“高型”細(xì)胞因子受體中最高的一類，其胞外段包含八個(gè)獨(dú)立結(jié)構(gòu)域 [8][9]。
LIF與LIFRβ結(jié)合后，會(huì)非共價(jià)地與gpl30形成復(fù)合物，從而構(gòu)成高親和力的異二聚體受體復(fù)合物（圖2）。在大多數(shù)細(xì)胞類型中，LIF、LIFRβ和gpl30之間形成的高親和力復(fù)合物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的。該異二聚體受體復(fù)合物本身不具備內(nèi)在的酪氨酸激酶活性。但LIFRβ-gp130-LIF三聚體復(fù)合物的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域會(huì)與至少三種Janus（JAK）激酶家族成員結(jié)合，特別是——JAK1, JAK2和TYK2活化的JAK激酶隨后通過磷酸化作用激活至少三條信號(hào)通路，包括STAT通路/MAP激酶通路，以及PI-3激酶通路。
圖2. LIF受體結(jié)構(gòu)及JAK-STAT3信號(hào)通路激活示意圖 [10]
如圖2所示，可溶性細(xì)胞因子LIF與低親和力LIFRβ-gp130結(jié)合（中圖），使其二聚化形成高親和力LIFRβ-gp130-LIF復(fù)合物（左圖）。這一過程募集JAK激酶（Jak1），激酶間發(fā)生自磷酸化，進(jìn)而募集轉(zhuǎn)錄因子STAT3。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3被磷酸化后，二聚化并進(jìn)入細(xì)胞核。LIFRβ-gp130-LIF復(fù)合物同樣能激活ERK和PI3K通路。磷酸化的STAT3二聚體可與多種基因的啟動(dòng)子結(jié)合，包括——SOCS3（細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3）開始轉(zhuǎn)錄。SOCS3蛋白能夠與LIFRβ-gp130-LIF復(fù)合體結(jié)合，阻斷JAK激酶活性，從而抑制LIF介導(dǎo)的STAT3信號(hào)通路（右圖）。
4. 脂質(zhì)浸潤(rùn)與疾病
白血病抑制因子(LIF)是一種具有多種功能的細(xì)胞因子，它參與誘導(dǎo)正常細(xì)胞和髓系白血病細(xì)胞的造血分化、誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞分化、調(diào)控腎臟發(fā)育過程中間充質(zhì)向上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并可能在母胎界面的免疫耐受中發(fā)揮作用。顧名思義，與LIF相關(guān)的疾病包括白血病和髓系白血病。除白血病外，越來越多的研究表明LIF在癌癥中也具有重要作用，例如胰腺癌和乳腺癌。
4.1 LIF與白血病
白血病的發(fā)生源于造血細(xì)胞增殖與分化過程的失控。科學(xué)家們一直在尋找能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞分化、同時(shí)抑制其增殖的細(xì)胞因子或藥物，以用于白血病的治療 [11]。
盡管LIF被鑒定為一種髓系白血病分化誘導(dǎo)因子，但它對(duì)造血細(xì)胞的影響卻出人意料地有限。LIF通常對(duì)造血系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出抑制作用，并誘導(dǎo)這些腫瘤細(xì)胞分化。在小鼠中，LIF能抑制白血病M1細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其向巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，例如表達(dá)Fc受體并獲得吞噬能力。LIF對(duì)單核細(xì)胞的分化還具有超誘導(dǎo)效應(yīng)。LIF與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子, 粒細(xì)胞集落刺激因子或白介素-6抑制HL-60和U937細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其分化。LIF增強(qiáng)了有絲分裂效應(yīng)。IL-3在造血干細(xì)胞（巨核細(xì)胞的前體細(xì)胞）上，并在體內(nèi)增加巨核細(xì)胞和血小板的數(shù)量。LIF還能促進(jìn)肌源性細(xì)胞的增殖。
4.2 LIF與癌癥
白血病抑制因子（LIF）是一種參與多種生理過程的細(xì)胞因子，包括調(diào)控細(xì)胞分化、更新與存活。在包括乳腺癌、皮膚癌、結(jié)直腸癌及鼻咽癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中均已觀察到LIF（及其受體LIFR）的表達(dá)。LIF參與癌癥生長(zhǎng)與進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制，涉及免疫耐受、神經(jīng)周圍浸潤(rùn)、化療與放療抵抗、癌癥干細(xì)胞樣表型維持、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及腫瘤微環(huán)境形成等多個(gè)方面（圖3）。
圖3. LIF促進(jìn)癌癥的細(xì)胞功能 [10]
如前所述，LIF是一種廣泛表達(dá)的細(xì)胞因子，具有多樣化的糖基化模式。LIF受體存在于多種組織中，包括肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、巨噬細(xì)胞、骨骼、腎臟、胎盤、囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)以及子宮上皮。LIF可通過一系列反應(yīng)磷酸化STAT3。隨后，磷酸化的STAT3形成二聚體并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，激活靶基因轉(zhuǎn)錄。LIF-JAK/STAT3是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、結(jié)直腸癌（CRC）、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中公認(rèn)的信號(hào)通路。此外，LIF還被證明可激活其他信號(hào)通路，如YAP/TEAD和AKT/mTOR通路 [13]。
以PDAC為例，多項(xiàng)初步研究結(jié)果支持其在PDAC促進(jìn)機(jī)制中的作用。在PDAC中，越來越多的研究表明，LIF作為CAFs分泌的自分泌因子，能夠不依賴TGF-β進(jìn)行自我刺激。此外，它還作為旁分泌刺激因子，參與ECM重塑、TME成分募集以及胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng) [14] [15]。
5. 您在進(jìn)行LIF靶向研究可能需要用到的試劑
Recombinant Human LIF, partial (Active) (CSB-MP012928HUd9)
Recombinant Human LIFR, partial (Active) (CSB-MP012929HUi9)
LIF Antibody (WB, ELISA) (CSB-PA004761)
6. LIF研究工具
● LIF 重組蛋白
Recombinant Human Leukemia inhibitory factor (LIF) (Active); CSB-MP012928HUd9
Recombinant Human Leukemia inhibitory factor (LIF) (Active); CSB-MP012928HU
● LIF ELISA試劑盒
參考文獻(xiàn)：
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